Skip to main content

Doktorant muudab pildid numbriteks, et teha paremaid ravimeid

Tartu ülikooli keemia doktorant Tõnis Laasfeld võitis tänavu Eesti Infotehnoloogia ja Telekommunikatsiooni Liidu maineka Ustus Aguri stipendiumi. Vestlesime temaga lähemalt, mis üldse tõi mehe keemiat õppima ja kuidas aitab tema teadustöö kaasa ravimiarendusele.

Esmalt palju õnne Ustus Aguri nimelise stipendiumi saamise puhul! Mida see sinu jaoks tähendab?

Kõige rohkem seda, et on hästi näha, kuidas info- ja kommunikatsioonitehnoloogia on tegelikult palju laiem, kui see teadusvaldkond üksi. Ta hargneb ka teistesse erialadesse laiali ja avaldab seal päris suurt mõju. Sellest saadakse ka laiemalt aru, et integratsioon erinevate teadusharude vahel on üks võimalus, kuidas teadust efektiivsemaks ja kvaliteetsemaks muuta ning leida eelnevalt läbiuurimata aspekte. Tihti on selle auhinna võitnud puhtalt informaatikaga tegelevad doktorandid. Aga ka varem on olnud stipendiaate, kes on integreerinud enda valdkonda ja mõnd muud teadusharu.

Kuivõrd hästi oled sa kursis Ustus Aguri teadustööga?

Tema spetsiifilise teadustööga mitte ülimalt hästi, sest ta tegi oma teadustööd eelmisel aastatuhandel. Kuna informaatika ja kogu valdkond on viimase 20 aastaga teinud läbi meeletu arengu, siis eelmisel sajandil tehtud väga fundamentaalsete teadustööde sisu on nüüdseks õpikutes. Originaalartiklid pakuvad pigem ajaloolist huvi. Ma ise olen keskendunud rohkem praktiliste probleemide lahendamisele ja kogu ajalooga täielikult kursis ei ole.

Mis on need praktilised probleemid, millele keskendud ehk millega oma teadustöös tegeled?

Teaduses, eriti biokeemia valdkonnas on kõige suurem muutus toimunud just andmete hulga osas. Kui klassikaline biokeemia tegeles üksikmõõtmistega ja uuriti mingeid lihtsustatud süsteeme, siis tüüpiliselt saadi vastus kätte küllaltki väikese arvumõõtmistega. Mõõtetulemuseks oli üks number või väike hulk numbreid, mille põhjal sai teha järeldusi. See on asendunud nii-öelda oomika-meetoditega, milles andmemahud on suurusjärkude võrra suuremad, kui klassikalises biokeemias. Selliste andmete analüüs nõuab tihti spetsiaalsete algoritmide kasutamist või uute loomist. Teiselt poolt on kerkinud esile automaatse mikroskoopia meetodid ja rakumikroskoopia piltide kvantitatiivne analüüs. Peamiselt on praktilised küsimused seotud meetodite arendamisega, millega õnnestub saada kõrge kvaliteediga mõõteandmeid ja nendest andmetest informatsiooni ning uue teadmise väljalugemisega. Selleks, et mikroskoopiapilti analüüsida nii, et tulemus oleks ka statistiliselt tugev ja korratav, siis on vaja sealt kvantitatiivne info kuidagi kätte saada. Tavaliselt on neid pilte kümnete tuhandete kaupa ja seetõttu on vaja rakendada sügavõppe või muid masinõppe meetodeid.

Teine pool mu teadustööst keskendub sellele, kuidas saadud andmetega nii toimetada, et nad oleks seotud metaandmetega, ehk andmetega andmete kohta. Tavaliselt on mõõteandmed ja katse ülesehituse kirjeldus kuskil eraldi. Katseandmed asuvad mõõteaparaadis aga katse ülesehitus on laboripäevikus ja kui need kaks andmehulka on lahus, siis tegelikult kannatab andmete ühtsus ja vea tegemise oht kasvab. Ainult protokollist või ainult mõõteandmetest pole erilist kasu. Kui ühed andmed peaks kuskile kaduma minema, siis tegelikult on see teine andmehulk küllaltki kasutu. Aparecium tarkvara, mida ma arendan, aitab selliseid andmeid omavahel kokku viia nii, et need oleks üheselt mõistetavad ning inim- ja masinloetavad korraga.

Kolmas aspekt tuleneb sellest, et paljud bioloogilised protsessid kulgevad ajas ja ühe ajapunkti analüüs ei anna protsessist täit pilti. Selliste kineetiliste aegridade analüüsiks kasutatakse tüüpiliselt süsteemibioloogia meetodeid ja neid kasutan ka mina, et eelnevalt mõõdetud bioloogilisi protsesse modelleerida. Me alustame kümnetest tuhandetest mikroskoopiapiltidest, viime need andmed numbrilisele kujule, lisame metainfo ja lõpuks analüüsime seda süsteemibioloogiliste mudelitega. See näitab, milline reaktsioonimehhanism nende numbrite taga olla võiks. Reaktsioonimehhanismi teadmine on juba uus väärtus, mille abil saab otsustada, et kas mingid ravimid töötavad mõne teise loogikaga, kas seda tüüpi ravimeid on mõtet edasi arendada ja kas neil on mingeid uusi ja põnevaid omadusi. Selle järel tulevad omakorda praktilised rakendused, millega saavad teised teadlased edasi tegeleda.

Kuidas sa seletaksid oma uurimistööd hästi lühidalt näiteks vanaemale, kes ei ole kursis keemia ega tarkvara arendamisega?

Ma muudan pildid numbriteks ja nende numbrite alusel saab vanaemale kunagi tulevikus teha parema ravimi.

Sa oled ka varem võitnud teaduspreemiaid ja tunnustusi ning uurinud muuhulgas bakuloviiruseid. Mida need endast kujutavad?

Bakuloviirused kujutavad endast huvitavaid nanoosakesi või nanoroboteid, kui vaadata nii-öelda praktilise rakenduse poolelt. Viroloogia vaatest on nad putukaviirused, mis nakatavad erinevaid organisme alates lülijalgsetest kuni ööliblikateni. Inimesele nad probleeme aga ei tekita. Nad levivad täiesti vabalt ka looduses. Tõenäoliselt on kõik neid tahtmatult ka sisse söönud, sest bakuloviirused on tüüpiliselt olemas nendel põldudel, kus putukad tegutsevad. Neid on kunagi üritatud kasutada ka biopestitsiididena just selle loogika alusel, et bakuloviirust põldudele pritsides õnnestuks kahjurputukaid hävitada ning samas vältida keemiliste pestitsiidide kahjulikku mõju keskkonnale ja tarbijatele.

Tänapäeval on nad teaduses rohkem kasutuses bakuloviiruse ekspressioonisüsteemi kontekstis, kuna nendesse saab viia päris suure hulga teadlasele huvitavat geneetilist koodi. Selle abil võib sinna sisse viia näiteks ravimi märklaudadeks olevaid retseptoreid, aga ka teiste viiruste antigeene. Meie kasutame neid peamiselt selle jaoks, et toota G-valguga seotud retseptoreid oma katsete tarvis, aga näiteks Novavax kasutab seda sama tehnoloogiat SARS-CoV-2 vaktsiini tootmiseks. Seal viiakse ogavalgu geen bakuloviiruse sisse, paljundatakse ogavalk rakukultuurides üles, toodetakse seda suur hulk ja siis viiakse ogavalk ümber teistesse nanoosakestesse.  See nanoosakeste-ogavalgu kompleks sisuliselt ongi vaktsiin. Taolist valgu tootmist kasutatakse päris palju ka näiteks valgukristallide kättesaamiseks. Päris suur hulk erinevate membraanvalkude struktuure on saadud just tänu sellele bakuloviiruse ekspressioonisüsteemile. Seega on bakuloviirusel biotehnoloogias tohutult palju kasulikke rakendusi ja sõna “viirus” ei pruugi alati tähendada midagi halba või ohtlikku.

Sa oled praegu doktorantuuris, aga mis sind algselt üldse keemiat õppima tõi?

Keemiat tõi mind õppima päris suures osas minu keemiaõpetaja Martin Saar. Mul oli koolis palju väga häid õpetajaid just reaalteadustes, aga keemiaõpetaja oli nendest siiski kõige entusiastlikum. Martin Saar võtab tihti meedias sõna keemia ja hariduse teemadel ning tema entusiasm nakatas ka mind. Kuna käisin paljudel olümpiaadidel ja keemias läks väga hästi, siis sealt tuli ka idee, et keemia võiks olla see valdkond, kus oma õpinguid alustada. See tundus erialana, mis on kuskil füüsika, matemaatika ja bioloogia keskel ning kui olla keskel, siis tegelikult ei kao side teiste erialadega ära. Seetõttu ongi mu teadustöö olnud sihitud interdistsiplinaarsele suunale, et saan tegeleda füüsikaga läbi optika ning samuti bioloogia, matemaatika ja informaatikaga.

Millega tegeleb GPCR töörühm, milles sa osaled?

GPCR on ingliskeelne lühend terminist G-protein coupled receptor ja võtmesõnaks on retseptor. Meie uurime, kuidas erinevad molekulid nende retseptoritega seostuvad, kuidas need retseptorid aktiveeruvad ja oma signaali raku sisse edasi annavad. Aga miks neid retseptoreid üldse uurida? Põhjus on väga lihtne: nad on kõige suurem ja laialt levinum klass ravimi sihtmärke. Ligikaudu kolmandik kõigist olemasolevatest ravimitest toimivad läbi nende retseptorite. Samas on veel umbes pooled nendest retseptoritest sellised, millele pole veel ravimit olemas, aga potentsiaali nende loomiseks on. Lisaks sellele on praegu olemasolevatel ravimitel palju ebameeldivaid kõrvaltoimeid, millest võiks paremate ravimite leiutamisel lahti saada.

Seega on GPCR-i ravimiarenduse poolel tohutu potentsiaal veel rakendamata. Need retseptorid on küllaltki krüptilised – kunagi arvati, et nad töötavad ühtpidi, aga edasisel uurimisel leitakse üha rohkem ja rohkem nüansse ning see protsess ei ole kindlasti veel lõpusirgel. Selline keerukus kandub üle ka ravimiarendusse, sest iga nüanss on võimalus kõrvalmõju tekkeks või ravimõju kadumiseks. Mida rohkem on neid efekte juba ette teada, seda paremaid ravimikandidaate on võimalik disainida ja kehvemaid enne kalleid kliinilisi uuringuid kõrvale heita.

Kas sinu uurimistulemused panustavad kuidagi ka praeguse viirusekriisi ohjamisse?

Meie tegeleme pigem fundamentaalteadusega ja selles mõttes käimasolevasse pandeemiasse otseselt ei panusta, et toodaksime vaktsiine või midagi sellist, mida inimesed saaks aktiivselt kasutada. Samas töötas meie töörühm Sigma-retseptoriga juba enne pandeemia algust. Bioinformaatiliste meetoditega on leitud, et ükskõik kuidas pidi uurid, siis andmetest tuleb ikka välja, et Sigma-retseptor on COVID-19-ga seotud. Seega võib Sigma-retseptor olla koroonaviiruse nakkuse juures üks küllaltki oluline tegur ning anda unikaalset infot, kuidas töötada välja uusi SARS-CoV-2 vastaseid ravimeid. Loomulikult me ei tea hetkel täpselt, kui kaua see pandeemia kestab, kas uutest ravimitest on selle pandeemia ohjamisel märkimisväärset kasu ja kas selliseid pandeemiaid veel tuleb. Mäletame, et SARS-CoV-1 oli kusagil 2000. aastate alguses, MERS avastati esmakordselt aastal 2012  ja SARS-CoV-2 pandeemia algas kaks aastat tagasi. Kui viimase 20 aasta jooksul on juba kolm koroonaviirust tekitanud pandeemia või pandeemiaohu, siis võib arvata, et praegune pandeemia ei jää absoluutselt viimaseks. Meie teadustöö on pigem suunatud sellele, et järgmise pandeemia käigus oleks retseptoritest juba parem arusaamine ja teaksime, kuidas kiiremini ja efektiivsemalt ravimeid luua või millised juba olemasolevad ravimid töötaks uue viiruse vastu. Hetkel jõudsid ravimid igasugustesse katsetusjärkudesse vaktsiinidest oluliselt hiljem, kuid kunagi tulevikus võiks inimkonna arusaam retseptoritest ja ravimitest olla ka sellisel tasemel, et pandeemiad juba eos peatada.

Kuidas tarkvaraarenduse pool siin kaasa aitab?

Iga uue infokillu hankimiseks tuleb teha hulk keerukaid katseid ning tihtipeale uusi ja vanu tulemusi võrrelda ja otsustada, kas kõik omavahel klapib. Ilma spetsiaalse infosüsteemita oleks see päris aeganõudev tegevus. Me oleme loonud tsentraalse platvormi, mille abil saab standardiseerida ja koondada paljude sama meetodiga tehtud katsete tulemusi. Kui standardiseerimiseks on vaja analüüsida kümneid tuhandeid pilte, siis selle käsitsi tegemine võtaks nädalaid või kuid, ent tarkvara teeb selle töö paari tunniga ära ja seda korratavalt ning ilma inimvigadeta. Meie jaoks säästab see meeletult aega ja nii saame teadustööga kiiremini edasi jõuda, uurides hoopis uusi ja huvitavamaid aspekte andmete käsitsi analüüsimise asemel. See muudab kogu meie teadustöö oluliselt efektiivsemaks või lubab teostada analüüse, mis ilma tarkvarata oleks praktiliselt võimatu.


Usutles Sven Paulus.

#kooliõpilasele #õppimine #õpetamine #teadus
Decomposition_of_EMImBF4_ionic_liquid.jpg
Jaga
16.12.2021
Jaga
14.12.2021
#instituudist #teadus
Jaga
14.12.2021