14. detsembril kell 14.15 kaitseb Tanel Sõrmus keemia erialal doktoritööd „Development of stimuli-responsive and covalent bisubstrate inhibitors of protein kinases“ („Stiimulitundlike ja kovalentsete bisubstraatsete proteiinkinaasi inhibiitorite arendamine“).
Juhendaja:
kaasprofessor Kaido Viht, Tartu Ülikool
Oponent:
kaasprofessor Matthias Gehringer, Tübingeni Ülikool (Saksamaa)
Kokkuvõte
Proteiinkinaasid on laialdaselt levinud ensüümid, mis katalüüsivad valkude fosforüülimist. Valkude fosforüülimine mõjutab arvukate mehhanismide kaudu pea kõiki raku funktsioone. Proteiinkinaaside talitlushäirete korral võib nende aktiivsus muutuda liigseks, mis on seotud erinevate haigustega, nt vähkkasvajatega. Proteiinkinaaside liigse aktiivsuse mahasurumiseks arendatakse inhibiitoreid, mille ülesandeks on tugevalt proteiinkinaasiga seonduda ning see seeläbi inaktiveerida. Viimase kahekümne aasta jooksul on ravimina kasutusele võetud ligi sada proteiinkinaasi inhibiitorit, mida rakendatakse enamasti vähkkasvajate raviks.
Tartu Ülikoolis, arendatakse bisubstraatseid proteiinkinaasi inhibiitoreid, mida nimetatakse ARC-inhibiitoriteks. Bisubstraatsus väljendub inhibiitori võimes seonduda korraga kahte proteiinkinaasi sidumispiirkonda, kuhu peaksid muidu seonduma substraadid. Tänu sellele saavutavad ARC-inhibiitorid väga tugeva seondumisvõime ja hea selektiivsuse.
Selles töös demonstreeriti, et optimeeritud struktuurimodifikatsioone kasutades oli ARC-inhibiitoritele võimalik lisada täiendavaid omadusi. Nimelt konstrueeriti kõrge seondumisvõimega proteiinkinaasi inhibiitorid, mille seondumisvõime ilmneb või kaob välise stiimuli rakendamisel (näiteks LED-valgustiga valgustamisel või redutseeriva keskkonna loomisel). Proteiinkinaasi inhibiitorite aktiivsuse kaudne juhtimine võiks viia tulevikus näiteks valgustundlike vähiravimiteni, mida saab kehas lokaalselt aktiveerida. Samuti töötati välja kovalentsed ARC-inhibiitorid, mis moodustavad proteiinkinaasiga seondumisel pöördumatu keemilise ehk kovalentse sideme. Kovalentse mehhanismi abil töötavad ravimid võimaldavad haigust tekitavaid sihtmärke teistest paremini eristada.
Uute inhibiitorite struktuuride disainimisel oli oluline osa varasemalt mõõdetud valgu-inhibiitori kristallstruktuuridel, mis võimaldasid ennustada proteiinkinaasi ja inhibiitori vahelisi interaktsioone. Töö illustreerib bisubstraatsete inhibiitorite modifitseerimise paindlikkust uute omaduste lisamiseks.
Kaitsmist on võimalik jälgida Teamsis.